» » Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина (2015)

Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина (2015)

Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших венозные тромбоэмболические осложнения, является основным антикоагулянтом для рутинной клинической практики.

Альтернативой варфарину являются «новые пероральные антикоагулянты», не требующие лабораторного контроля и имеющие лучший профиль безопасности.
 
Однако варфарин не имеет альтернативы у больных с искусственными клапанами сердца, кроме того, накоплен большой клинический опыт его назначения больным с тяжелой сопутствующей патологией (в т. ч. пациентам пожилого возраста, больным с полиорганной патологией и тяжелой почечной недостаточностью).

Основной сложностью терапии варфарином для врача является необходимость подбора индивидуальной дозы препарата и опасность развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений.
 
Понятия «средних доз варфарина» не существует, и предсказать дозу варфарина на основании только клинических факторов невозможно. 
 
В настоящее время определен ряд показателей, связанных с развитием чрезмерной гипокоагуляции, требующих уменьшения стартовой дозы варфарина:
  • пожилой возраст,
  • тяжелая печеночная и почечная недостаточность,
  • послеоперационный период,
  • терапия амиодароном.
Однако, несмотря на существующий алгоритм титрования дозы (таблица 1), значительная вариабельность доз у разных больных и колебания у одного и того же больного на протяжении терапии представляет подчас для врача большую сложность.
В настоящее время определено, что чувствительность к варфарину в значительной степени зависит от генотипа больного.
 
Основным ферментом биотрансформации варфарина в печени является изофермент цитохрома Р-450 CYP2C9, а молекулой-мишенью является витамин К — эпоксид-редуктазный комплекс (VKORC1).

Наличие полиморфизмов CYP2C9 и субъединицы VKORC1 является одним из факторов, обусловливающих различия в величине индивидуальной поддерживающей дозы варфарина.
 
Пациенты — носители так называемых медленных аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и носители генотипа АА VKORC1 (G3673A) обладают повышенным риском кровотечений.

У них чаще отмечается развитие чрезмерной гипокоагуляции при меньшей величине поддерживающей дозы варфарина.
 
Полученная в последнее десятилетие информация о генетических факторах, определяющих чувствительность к варфарину, позволила предложить фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина.

Хотя до настоящего времени целесообразность генотипирования перед назначением варфарина не доказана, тем не менее в инструкции по применению варфарина упоминается необходимость уменьшения стартовой дозы варфарина у пациентов — носителей аллельных вариантов CYP2C9*2/ CYP2C9*3 или генотипа АА, или GA по VKORC1.

В 2013 г. завершилось российское исследование Варфаген, продемонстрировавшее преимущество фармакогенетического подхода в отношении времени достижения целевых значений МНО и уменьшения частоты как бессимптомной, так и сопровождающихся кровотечениями эпизодов чрезмерной гипокоагуляции в первый месяц лечения.

На основании данных проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, проанализированы основные факторы, определяющие безопасность подбора поддерживающей дозы препарата.

Практические выводы исследования:
  • Достижение первого значения МНО ≥2,0 на 3-и и 5-е сут. начала терапии варфарином достоверно связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥4,0).
  • Быстрые темпы достижения антикоагулянтного эффекта в подавляющем большинстве случаев связаны с носительством «неблагоприятного генотипа» (аллельных вариантов CYP2C9 *2/*2, или *3/*3, или 2/*3, или аллельного варианта АА VKORC1, или одновременного носительства двух гетерозиготных полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1).
  • Анализ МНО на 3—5-е сут. от начала терапии имеет высокую практическую значимость, так как позволяет, увидев значение МНО ≥2, клинически предположить наличие генетически обусловленных серьезных нарушений метаболизма варфарина.
  • Терапия амиодароном обусловливает быстрые темпы насыщения варфарином и является предиктором чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥4,0). При оценке значимости амиодарона необходимо учитывать любой способ его приема (пероральный, внутривенный), а также пероральный прием амиодарона в дозе 600 мг и выше хотя бы однократно за 30 дней до назначения варфарина, а также прекращение постоянной терапии амиодароном в течение 1 мес. до назначения варфарина.

Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина (2015)

На основании полученных результатов, свидетельствующих о прямой зависимости развития чрезмерной гипокоагуляции от темпов насыщения варфарином, были внесены изменения в существующий алгоритм подбора дозы варфарина (см.ниже).
  • Изменения коснулись коррекции дозы варфарина на 3—4-е и 5—6-е сут.
  • Принципиальным изменением является уменьшение суточной дозы варфарина в случае получения значений МНО ≥2,0 на 3-и сут., а также ее неизменность при значениях МНО на 3—4-е сут. в пределах 1,5—2,0. 

Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина (2015) 

По материалам: Е.С. Кропачева и др. Быстрые темпы насыщения варфарином - предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина// Атеротромбоз. – 2015. – 1. – С. 75-86.


Support Администраторы

Автор: Денис Алексеевич Синкевич

Об авторе: врач-кардиолог, кандидат медицинских наук.

Комментариев пока нет, добавьте свой!

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.