» » Подбор поддерживающей дозы варфарина в поликлинике (контроль МНО 1 раз в неделю)

Подбор поддерживающей дозы варфарина в поликлинике (контроль МНО 1 раз в неделю)

Согласно Российским национальным рекомендациям, ввиду широкой распространенности фибрилляции предсердии (ФП), назначение пероральных антикоагулянтов (ПАК) и динамическое наблюдение за их приемом в большинстве случаев могут и должны проводить врачи первичного звена, в том числе не только кардиологи, но также участковые терапевты и врачи общей практики [1]. 

Упростить решение этой задачи могли бы новые ПАК (дабигатран, апиксабан, ривароксабан), не требующие в отличие от варфарина подбора дозы под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). 

Однако в настоящее время эти препараты могут быть назначены на постоянной основе лишь ограниченному числу пациентов, так как лечение новыми ПАК обходится ежемесячно примерно в 3000 руб. При таком соотношении очевидно, что варфарин, лечение которым на порядок дешевле, остается единственно доступным ПАК для основной части больных с ФП. 

Алгоритм стартовой терапии варфарином, включенный в Национальные рекомендации по антитромботической терапии больных со стабильными проявлениями атеротромбоза [2], и модернизированный в 2015 г. [8], предполагает первое контрольное определение МНО на 3-й день лечения, а все последующие – через 1–2 дня, вплоть до того момента, когда в двух подряд измерениях величина МНО окажется в диапазоне 2,0–3,0 (табл. 1). Только после этого контроль МНО проводится реже: сначала – через 1 нед, в дальнейшем – 1 раз в 4 нед. 
таблица 1. Модернизированный алгоритм подбора дозы варфарина
У алгоритма есть еще две особенности, ограничивающие его применение в амбулаторных условиях. 

Во-первых, антикоагулянтный эффект варфарина проявляется в полной мере в среднем через 5 дней от начала его приема в стабильной суточной дозе [2], а у некоторых пациентов максимальное действие препарата развивается на 6–7-й день и даже позднее [3]. 

Во-вторых, большинству лиц старше 60 лет для поддержания МНО в диапазоне 2,0–3,0 требуется доза варфарина менее 5 мг/сут (табл. 2) [4]. 

Средняя доза варфарина в зависимости от пола и возраста

В результате при использовании алгоритма у пожилых пациентов достаточно типичной является следующая ситуация. На 3-й день от начала приема варфарина по 5 мг/сут величина МНО почти всегда менее 2,0 (время для развертывания максимального эффекта еще не наступило), и врач увеличивает дозу до 5,625–6,25 мг/сут. 

На 4–5-й день МНО достигает нижней части целевого диапазона (2,0–2,5), а нередко все еще остается немного ниже 2,0, и врач, соответственно, либо не меняет дозу варфарина, либо увеличивает ее еще на 0,625 мг/сут (1/4 таблетки).
 
На 6–7-й день МНО обычно перемещается в верхнюю часть целевого диапазона (2,5–3,0), но, следуя алгоритму, врач не снижает подобранную дозу варфарина

Начиная с 8–9-го дня, МНО уходит за верхнюю границу целевого диапазона, достигая уровня более 3,0, но, как правило, менее 4,0.
 
Врач уменьшает суточную дозу на 0,625 мг и обнаруживает, что к 10–11-му дню МНО по-прежнему превышает 3,0 и не только не снижается, но порой оказывается даже выше, чем на 8–9-й день. 

Дозу приходится снижать снова, требуются все новые и новые измерения МНО. 

Если очередное определение МНО по каким-либо причинам откладывается либо его результат становится известным врачу через сутки и более (что достаточно типично для отечественной амбулаторной практики), то пребывание МНО на уровне более 3,0 затягивается, что подвергает больного риску развития кровотечения. 

Учитывая изложенное, оптимальным для амбулаторных больных с ФП представляется алгоритм подбора дозы варфарина, в котором частота контрольных измерений МНО сравнительно невысокая (например, 1 раз в нед) и при этом срок достижения целевого диапазона МНО (2,0–3,0) не слишком растянут, а вероятность повышения МНО до уровня более 3,0 и продолжительность такого превышения (если оно все-таки разовьется) минимальны. 
 

Алгоритм медленной нагрузки варфарином


Всем перечисленным требованиям отвечает алгоритм медленной нагрузки варфарином, разработанный в 2004 г. S.Janes и соавт. [3] и вошедший в опубликованные в 2011 г. в Великобритании Рекомендации по применению ПАК [5]. 

Coumadin (Варфарин) - различные дозировки

По мнению британских экспертов, использование данного алгоритма целесообразно у всех амбулаторных больных с ФП, у которых нет острых тромботических осложнений и которым, соответственно, не требуется введение гепарина. 

Согласно алгоритму S.Janes и соавт. (2004) варфарин назначается в стартовой дозе 3 мг/сут сроком на 1 нед (табл. 3).  

Алгоритм подбора дозы варфарина с контролем МНО 1 раз в неделю 

На 8-й день проводится первое контрольное определение МНО, и суточная доза варфарина корректируется с учетом достигнутой величины МНО. Последующие определения МНО производятся с интервалом в 1 нед (на 15, 22-й дни и т.д.), а доза варфарина корректируется по алгоритму поддерживающей терапии с учетом суммарной недельной дозы препарата (табл. 4).  

алгоритм поддерживающей дозы варфарина 

Исключение составляют только пациенты, у которых на 8-й день приема варфарина по 3 мг/сут МНО остается менее 1,4. 

У них коррекция дозы варфарина на 15-й день проводится дополнительно (см. табл. 3, нижняя часть, левый столбец), и алгоритм поддерживающей терапии варфарином начинает применяться с 22-го дня лечения. 

Алгоритм апробирован в группе из 200 пожилых пациентов (средний возраст 74 года). При этом продемонстрировано сравнительно быстрое достижение антикоагулянтного эффекта: на 15-й день терапии МНО≥2,0 регистрировалось в 85% случаев, а на 22-й день – в 98%. 

Безопасность алгоритма также оказалась высокой: выраженное (более 4,0) повышение МНО регистрировалось на 15-й день только у 6% больных, при этом кровотечений не было. 

Поскольку выраженное повышение МНО наблюдалось у пожилых с низкой (менее 50 кг) массой тела, застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), поражением печени и у принимающих препараты, усиливающие действие варфарина (например, амиодарон), позднее для таких пациентов был разработан модифицированный алгоритм со стартовой дозой варфарина 2 мг/сут (см. табл. 3, последний столбец), что повысило безопасность терапии без потери ее эффективности.
 
Поскольку варфарин в таблетках по 1, 2 и 3 мг, на применение которых рассчитан алгоритм S.Janes и соавт., практически недоступен в РФ, в 2013 г. [6] разработан вариант алгоритма, адаптированный к таблеткам по 2,5 мг (табл. 5). 

Алгоритм подбора дозы варфарина с контролем МНО 1 раз в нед., адаптированный к таблеткам 2,5 мг.

В адаптированном варианте стартовая доза варфарина (2,5 мг/сут) является средней по отношению к стартовым дозам в основном (3 мг/сут) и модифицированном (2 мг/сут) алгоритмах S.Janes и соавт. 

По быстроте достижения целевых значений МНО адаптированный вариант несколько уступает основному алгоритму S.Janes и соавт., зато по безопасности превосходит последний. Очевидно, это связано с более низкой стартовой дозой варфарина в адаптированном варианте по сравнению с основным (2,5 и 3 мг/сут соответственно). 

Последующие скорректированные дозы (8 и 15-й день) также получены путем усреднения соответствующих доз из основного и модифицированного алгоритмов, но с некоторым отклонением в ту или иную сторону, чтобы сделать удобным применение таблеток варфарина по 2,5 мг. 

В сомнительных случаях, например при сочетании у больного таких факторов риска, как низкая масса тела, тяжелая сердечная недостаточность и прием амиодарона, можно запланировать дополнительные исследования МНО (через 3–4 дня после начала терапии и еще раз через 3–4 дня после коррекции дозы), чтобы убедиться в отсутствии избыточной гипокоагуляции. 

Для пациентов пожилого возраста, испытывающих затруднения при делении таблеток на части (например, из-за нарушений зрения или паркинсонизма), в адаптированном варианте предусмотрена возможность коррекции не суточной, а недельной дозы варфарина

Недельная доза рассчитана путем умножения суточной на 7 дней с округлением результата до величины, кратной 2,5 мг, чтобы получилось целое число таблеток, чем и объясняется некоторое несоответствие суточной и недельной доз. 

Так, для пациента, у которого на 8-й день приема варфарина по 2,5 мг/сут МНО находится в интервале 1,6–1,89, рекомендуемая для дальнейшего приема суточная доза – 3,75 мг. 

Получая препарат в этой дозе в течение 7 дней (с 8 по 14-й), пациент в сумме принимает 3,75 мг х 7 = 26,25 мг, что на 1,25 мг больше, чем приведенная в алгоритме недельная доза 25 мг. 

Естественно, доза 26,25 мг за неделю по сравнению с 25 мг обеспечивает к 15-му дню несколько больший прирост МНО. 

Однако различия в достигнутом уровне МНО, как правило, не превышают 0,1–0,2 единиц и к тому же нивелируются в дальнейшем, так как все последующие корректировки дозы варфарина проводятся по алгоритму поддерживающей терапии (см. табл. 4). 

При отказе от деления таблеток варфарина на части целесообразно снабдить пациента схемой приема препарата по дням недели в зависимости от недельной дозы (табл. 6) [7]. 

Схема приема Варфарина в зависимости от недельной дозы

Схема не только напоминает больному, сколько таблеток препарата необходимо принять в тот или иной день, но и существенно упрощает коррекцию дозы как на этапе подбора, так и при длительном проведении поддерживающей терапии.
 
Ведь в большинстве случаев отклонение МНО от целевого диапазона сравнительно невелико, что предполагает изменение дозы варфарина на 5–10%.
 
Этому в большинстве случаев соответствует смещение в схеме на строку вверх или вниз. Например, пациенту, принимающему варфарин в недельной дозе 25 мг, при снижении МНО до 1,5–1,9 показан переход на 27,5 мг (строка вниз на схеме), а при повышении МНО до 3,0–3,9 – на 22,5 мг (строка вверх на схеме). 

В целом, алгоритм S.Janes и соавт. (2004 г.) оптимален для подбора дозы варфарина амбулаторным больным с ФП, так как не требует контроля МНО чаще, чем 1 раз в нед, обеспечивает в большинстве случаев достижение целевого уровня МНО в течение 3–4 нед и при этом крайне редко приводит к избыточной гипокоагуляции. 

Вариант данного алгоритма, адаптированный к применению таблеток варфарина по 2,5 мг, не уступает оригинальному алгоритму по эффективности и безопасности, в связи с чем может с успехом использоваться в отечественной амбулаторной практике. 

Список литературы.
  1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Рос. кардиол. журн. (Прил. 3). 2013; 4.
  2. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу. Кардиоваск. терапия и профилактика. (Прил. 6). 2009; 6.
  3. Janes S, Challis R, Fisher F. Safe introduction of warfarin for thrombotic pro phylaxis in atrial fibrillation requiring only a weekly INR. Clin Laborat Haematol 2004; 26: 43–7.
  4. Garcia D, Regan S, Crowther M et al. Warfarin maintenance dosing patterns in clinical practice: implications for safer anticoagulation in the elderly population. Chest 2005; 127: 2049–56.
  5. Keeling D, Baglin T, Tait C et al. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin, 4th ed. Brit J Haematol 2011; 154: 311–24.
  6. Бельдиев С.Н. Выбор оптимального алгоритма для стартовой терапии варфарином в амбулаторных условиях у пожилых больных с фибрилляцией предсердий. Верхневолжский мед. журн. 2013; 11 (1): 3–8.
  7. Ebell MH. A systematic approach to managing warfarin doses. Family Practice Management 2005; 5: 77–83.
  8. Е.С. Кропачева и др. Быстрые темпы насыщения варфарином - предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина// Атеротромбоз. – 2015. – 1. – С. 75-86.
По материалам С.Н.Бельдиев. Пациент с фибрилляцией предсердий: алгоритм подбора поддерживающей дозы варфарина в амбулаторной практике. Consilium Medicum. 2014; 12: 75-79.


Support Администраторы

Автор: Денис Алексеевич Синкевич

Об авторе: врач-кардиолог, кандидат медицинских наук.

Комментариев пока нет, добавьте свой!

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.