» » » Лечение пациентов с ХСН с низкой и сохраненной ФВ: акцент на антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Лечение пациентов с ХСН с низкой и сохраненной ФВ: акцент на антагонисты минералокортикоидных рецепторов

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) в лечении пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ<40%)

Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН известна давно. Долгое время высокий уровень мнералокортикоидного гормона альдостерона связывался с  задержкой жидкости в  организме и  стимулированием электролитного дисбаланса с  задержкой в  организме натрия и потерей калия. 
 
Поэтому с середины 60-х годов XX  века на  протяжении почти полувека спиронолактон в  дозах 100–300 мг/сут успешно применялся в  комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН, как  калийсберегающий диуретик.

Показанием к  такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН с низкой ФВ<40%, гипергидратации и необходимости лечения активными диуретиками, которые могут провоцировать избыточную потерю калия.

Именно в качестве надежного партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует рассматривать назначение спиронолактона в период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН с низкой ФВ<40% III–IV ФК).

В этих случаях применение спиронолактона абсолютно необходимо и  можно не бояться сочетания его высоких доз с иАПФ или АРА, если параллельно правильно используются активные диуретики и  достигается положительный диурез.

Однако после достижения состояния компенсации (дни, недели терапии) применение высоких доз спиронолактона прекращается и может рассматриваться вопрос о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного нейрогормонального модулятора.

При  обострении явлений декомпенсации спиронолактон используется в  высоких дозах (100–300 мг или  4–12  таблеток, назначаемых однократно утром или в два приема – утром и в обед) на период 1–3 недель до  достижения компенсации. После этого доза спиронолактона должна быть уменьшена.

Критериями эффективности применения спиронолактона в  комплексном лечении упорного отечного синдрома являются:
  • A) увеличение диуреза в  пределах 20–25% (это хотя и немного, но особенно важно при упорных рефрактерных отеках);
  • B) уменьшение жажды, сухости во  рту и  исчезновение специфического «печеночного» запаха изо рта;
  • C) стабильная концентрация калия и  магния в  плазме (отсутствие снижения), несмотря на  достижение положительного диуреза.

В исследовании RALES впервые было показано, что назначение 12,5–50 мг/сут (в среднем 27 мг) АМКР спиронолактона больным ХСН III–IV ФК с низкой ФВ≤35%  в  дополнение к оптимальной терапии, включавшей иАПФ и у 10% пациентов β-АБ, позволяло достоверно снижать риск смерти на  27%, причем как  внезапной, так и  связанной с  обострением декомпенсации.

Это было первым обоснованием целесообразности сочетания трех нейрогормональных модуляторов (иАПФ + β-АБ + АМКР) для лечения больных тяжелой ХСН III–IV ФК с низкой ФВ≤35%, что нашло отражение в Рекомендациях ОССН по лечению ХСН уже в первой редакции 2003 года.

Контроль уровней калия и креатинина плазмы и  расчёт скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через 2 и 4 недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода. Это позволяет минимизировать число побочных реакций.

Исследование EPHESUS продемонстрировало, что  применение АМКР эплеренона в  дозах 25–50 мг/сут у больных, перенесших ОИМ и имеющих дисфункцию ЛЖ (ФВ ЛЖ<40%) и  в  90% симптомы ХСН, позволяет снизить риск общей смертности на 15% и  внезапной смерти на  21%.
Причем достоверное положительное влияние эплеренона на  риск общей и  внезапной смерти регистрируется уже к  30-му дню терапии.
 
Наибольший эффект терапии отмечался в  группе лечения пациентов с  ФВ ЛЖ<30% и  симптомами ХСН. В этой группе назначение эплеренона всего 35 больным позволяло предотвратить одну внезапную смерть и лишь 23 – одну смерть по любой причине.

В исследовании EMPHASIS–HF изучалось применение АМКР эплеренона у  больных с  подтвержденной ХСН II ФК со  сниженной ФВ ЛЖ35%, находившихся на  терапии блокаторами РААС (96,5%) и  β-АБ (86,7%).

Применение АМКР эплеренона в  качестве третьего нейрогормонального модулятора в течение в среднем 21 месяца сопровождалось достоверным снижением риска первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смертность плюс госпитализации из-за обострения ХСН) на  37% и  риска общей смертности на 24% (33 больных необходимо было пролечить эплереноном для  предотвращения одного летального исхода).

В  таблице  1 представлены результаты трех основных исследований с  АМКР в  лечении ХСН, убедительные результаты которых позволили отнести класс АМКР к  основным средствам лечения декомпенсации наряду с иАПФ и β-АБ (класс рекомендаций I, степень доказанности А).

Таблица 1. Результаты основных исследований с АМКР при ХСН

Как  видно, доказательная база для  препарата эплеренон гораздо большая как  по  количеству обследованных больных, так и  по  их  разнообразию, включая пациентов с  дисфункцией ЛЖ и начальными стадиями ХСН.

Поэтому показанием к  применению спиронолактона (25–50 мг) остается выраженная ХСН III–IV ФК с низкой ФВ<40%  и  случаи острой декомпенсации кровообращения, когда препарат применяется в высоких дозах.

При ХСН с низкой ФВ<40%, начиная со  II ФК, а  у  больных, перенесших ОИМ, при  дисфунции ЛЖ показано применение высокоселективного АМКР эплеренона в дозах 25–50 мг/сут.

Таким образом, АМКР применяются у всех больных ХСН II–IV ФК с низкой ФВ<40%  для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с иАПФ (АРА) и β-АБ (I, A).

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХСН С СОХРАНЕННОЙ ФВ ЛЖ (ФВ≥45%) АНТАГОНИСТАМИ АЛЬДОСТЕРОНА

В настоящее время завершено первое двойное, слепое, рандомизированное исследование (TOPCAT), целью которого является изучение влияния спиронолактона (плюс к иАПФ или АРА) на выживаемость больных с начальной и умеренной стадиями ХСН и ФВ ЛЖ>45%.

Исследование  TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist)


Гипотеза исследования: У пациентов с диастолической ХСН в отличие от пациентов с систолической ХСН проведено гораздо меньше исследований, в том числе до настоящего времени не было данных об эффективности спиронолактона в лечение данной группы пациентов. 
Гипотеза исследования TOPCAT, что у пациентов с диастолической ХСН спиронолактон будет снижать риск госпитализации из-за ХСН и смерти.

Цель исследования: определить влияет ли применение спиронолактона на исходы пациентов с диастолической ХСН.

Двойное, слепое, рандомизированное исследование.

Первичные конечные точки: сердечно-сосудистая (СС) смерть, успешная реанимация по поводу остановки сердца, госпитализация из-за ХСН.

Вторичные конечные точки: оценка безопасности, не фатальное СС событие, возникновение фибрилляции предсердий (СД), сахарный диабет, оценка качества жизни.

Методы: В исследование включались пациенты в возрасте > 50 лет, симптоматичная ХСН c ФВЛЖ>45%. 
Так же для включения в протокол требовалось наличие одно из двух критериев:
  1. госпитализация из-за ХСН (подгруппа 1),
  2. повышенный уровень BNP (> 100 пг/мл) или NTproBNP (≥ 360 пг/мл) (подгруппа 2).
Пациенты были рандомизированы в каждой из подгрупп и наблюдались в течение 3,4 лет.

Результаты: В подгруппе I было 2480 пациентов, а в подгруппе II 965 пациентов. Средний возраст пациентов 68.6±9.6 лет, 52% женщины, 63% ХСН II ФК по NYHA и 33% III ФК NYHA, средняя ФВЛЖ – 57%±7%.

Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь 91%; ИБС 59%; ХПН 38%; мерцательная аритмия 35% и сахарный диабет 32%.

В таблице 2. Представлены основные результаты исследования. Как видно из таблицы спиронолактон не влиял на первичную конечную точку и на СС смерть, но достоверно уменьшал риск госпитализации из-за ХСН.

Таблица 2.Результаты исследования

Конечные точки

Спиронолактон (%) n=1722

Плацебо (%) n=1723

HR (95% CI)

P

Первичная конечная точка

18.6%

20.4%

0.89 (0.77–1.04)

0.138

СС смертность

9.3%

10.2%

0.90 (0.73–1.12)

0.354

Предотвращенная остановка сердца

<1.0%

<1.0%

0.60 (0.14–2.50)

0.482

Госпитализация из-за ХСН

12.0%

14.2%

0.83 (0.69–0.99)

0.042

 
При этом на фоне спиронолактона риск гиперкалиемии был выше на 9.6%, но при этом ниже риск гипокалиемии на 6.7% ниже (табл. 3).
По другим побочным эффектам группы спиронолактона и плацебо достоверно не отличались.

Таблица 3.Риск гиперкалиемии и гипокалиемии 

Конечные точки

Спиронолактон n=1722 (%)

Плацебо, n=1723 (%)

Р

Гиперкалиемия>5.5 ммоль/л

18.7%

9.1%

<0.001

Гипокалиемия <3.5 ммоль/л

16.2%

22.9%

<0.001

 
В исследование TOPCAT еще до начала включения в протокол был запланирован отдельный анализ пациентов, включенных по данным клинических признаков (подгруппа 1) и включенных на основании повышения BNP/proBNP (подгруппа 2).

(Pre-specified subgroup analyses) Этот анализ показал, что в подгруппе пациентов включенных по данным увеличения BNP/proPNP применение спиронолактона снижало риск первичной конечной точки в отличие от пациентов, включенных в исследование по клиническим признакам (табл. 4).

Таблица 4. Анализ конечных точек в подгруппах 

Конечные точки

Спиронолактон n=1722 (%)

Плацебо, n=1723 (%)

p

Подгруппа 1 (включение по клиническим признакам)

19.6% (242/1232)

19.1 % (235/1232)

0.923

Подгруппа 2(включение по уровню BNP/proBNP)

15.9% (78/490)

23,6% (116/491)

0.003

 
Выводы:
У больных с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка прием спиронолактона по сравнению с плацебо не приводил к статистически значимому снижению комбинированного показателя смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, остановки кровообращения с успешной реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления сердечной недостаточности (рис. 1).

Рисунок 1. Кривые Kaplan-Meier принимавших спиронолактон и плацебо


Рost hoc анализ исследования TOPCAT:
Интересные данные были получены при проведении post hoc анализа (ретроспективный анализ, проведенный после получения основных результатов исследования) по эффекту спиронолактона в зависимости от страны включения.
 
Так в США, Канаде, Бразилии, Аргентине (51% включенных пациентов) наступление первичной конечной точки достоверно реже происходило в группе спиронолактона (относительный риск (ОР) 0.82 (95% ДИ 0.69-0.98)) в то время, как в России и Грузии (49% пациентов) не было достоверной разницы в наступление первичной конечной точки. (ОР 1.10 (95% ДИ 0.79—1.51).
 
Более того в зависимости от региона включения значимо отличалась вероятность наступления первичной конечной точки в группах контроля так в Северной и Южной Америке такая вероятность составляла 31.8%, а в России и Грузии 8.4%.
 
Результаты этого posthoc анализа требуют дальнейшего изучения.

Короткий комментарий
При обсуждении результатов исследования его авторы подчеркнули несколько аспектов. 
 
Во-первых,то, что отрицательные результаты исследования TOPCAT, в ходе выполнения которого не удалось установить статистически значимое влияние приема спиронолактона по сравнению с плацебо на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с СН и сохраненной ФВ ЛЖ, возможно, были обусловлены очень большой вариабельностью результатов, полученных в исследовательских центрах, расположенных в США, Аргентина, Бразилии и Канаде и в исследовательских центрах, расположенных в России и Грузии. 
 
Во-вторых,авторы подчеркнули проблемы безопасности применения спиронолактона, учитывая статистически значимое увеличение частоты развития гиперкалиемии и ухудшение функции почек при приеме спиронолактона по сравнению с плацебо.
 
Следует отметить, что результаты вторичного анализа не могут считаться основанием для изменения результатов исследования, которые должны основываться только на данных анализа основного показателя у всех больных, включенных в исследование.

P.S. Количество включенных пациентов по странам: США 1151, Россия 1066, Грузия 612, Канада 326, Бразилия 167, Аргентина 123.

Заключение:

1) АМКР применяются у всех больных ХСН II–IV ФК с низкой ФВ<40% для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с иАПФ (АРА) и β-АБ (I, A).

2) Доказана эффективность спиронолактона при тяжелой ХСН III-IV ФК с низкой ФВ35% (исследование RALES).

3) Назначение эплеренона предпочтительнее у больных, перенесших ОИМ и имеющих дисфункцию ЛЖ (ФВ ЛЖ<40%) (исследование EPHESUS).

4) Применение АМКР эплеренона необходимо в  качестве третьего нейрогормонального модулятора у  больных с  подтвержденной ХСН II ФК со  сниженной ФВ ЛЖ35%, находившихся на  терапии блокаторами РААС и  β-АБ (исследовании EMPHASIS–HF).

5) Не доказана эффективность назначение спиронолактона у больных с сердечной недостаточностью и сохраненной ФВ ЛЖ.

6) Назначение АМКР целесообразно однократно утром или в два приема – утром и в обед.

7) Контроль уровней калия и креатинина плазмы и  расчёт СКФ через 2 и 4 недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода.

Источники:
  • http://medic.ossn.ru/news/11/5682/
  • http://www.internist.ru/articles/cardiology/cardiology_876.html
  • http://www.medscape.com/viewarticle/814622 
  • Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (4 пересмотр, 2013)

Support Администраторы

Автор: Денис Алексеевич Синкевич

Об авторе: врач-кардиолог, кандидат медицинских наук.

Комментариев пока нет, добавьте свой!

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.