Синдром Бругада

Синдром Бругада (СБ) является, по мнению многих специалистов, «ответственным» за более чем 50% внезапных некоронарогенных смертей в молодом возрасте.
В 1992 г. братья Р. и J. Brugada (рис. 1) опубликовали результаты наблюдения за 8 пациентами (6 мужчин и 2 женщины), имевшими в анамнезе синкопальные состояния и эпизоды клинической смерти.

Братья Бругада: слева направо Рамон, Педро, Джозеф

Рис. 1. Братья Бругада: слева направо Рамон, Педро, Джозеф (2008)

Для верификации их причин пациентам были выполнены инструментальные исследования: электро-, эхокардиография, нагрузочное тестирование, ангиография, электрофизиологическое исследование (ЭФИ).

КОД ПО МКБ-10
I 42.8 (Другие кардиомиопатии).

У 4 пациентов была проведена биопсия миокарда. Выполненные исследования не позволили выявить какое-либо органическое заболевание сердца. Единственной особенностью у наблюдаемых пациентов было наличие блокады правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) и подъема сегмента ST в правых грудных отведениях на ЭКГ покоя.

Во время синкопальных состояний у них регистрировалась полиморфная желудочковая тахикардия (ЖТ), которая возникала после ранних парных желудочковых экстрасистол и легко индуцировалась с помощью программированной стимуляции.

Педро Бругада

Педро Бругада

Впоследствии 4 больным имплантировали кардиовертер-дефибриллятор (ИКВД), еще у 2 нарушения ритма исчезли на фоне приема β-блокаторов. У седьмого пациента аритмия контролировалась за счет приема амиодарона и дифенилгидантоина на фоне электрической стимуляции сердца в режиме VVI. Восьмой пациент, принимавший амиодарон, неожиданно умер во время имплантации кардиостимулятора. Так братьями Бругада впервые были описаны характерные изменения на электрокардиограмме, позволяющие определить высокий риск возникновения желудочковых нарушений ритма у лиц без органических изменений сердца.

В 93,3% случаев приступы ЖТ при СБ возникают в вечернее и ночное время (с 18 до 06 ч), чаще во второй половине ночи, что подтверждает роль усиления вагусных влияний в возникновении фибрилляции желудочков (ФЖ) при СБ. Этот циркадный паттерн свидетельствует также о различиях в патогенезе возникновения фатальных аритмий у пациентов с СБ и ишемической болезнью сердца, когда основной циркадный пик внезапной сердечной смерти (ВСС) приходится на ранние утренние часы (Deedwania P., 1998).

Джозеф Бругада

Джозеф Бругада

Необходимо проводить дифференциальную диагностику СБ и ряда заболеваний, которые могут стать причиной схожих ЭКГ-проявлений: аритмогенной дисплазии правого желудочка (ПЖ), миокардита, кардиомиопатии, болезни (миокардита) Чагаса (Chagas), болезни Штейнертa, опухоли средостения.

У всех больных с синкопальными состояниями неясной этиологии, ночными пароксизмами удушья, случаями ВСС в семье (особенно в молодом возрасте и в ночное время), типичным ЭКГ-паттерном необходимо исключить СБ. Для этого таким пациентам следует проводить фармакологические пробы, динамическое ЭКГ-обследование (в том числе родственников больного), холтеровское мониторирование (ХМ). Одним из наиболее достоверных методов диагностики СБ является молекулярно-генетическое исследование.

 К патологиям, вызывающим элевацию сегмента ST в правых грудных отведениях, относятся: 
  • острый миокардит, 
  • острый перикардит, 
  • гемоперикард, 
  • инфаркт правого желудочка, 
  • диссекция аневризмы аорты, 
  • острая тромбоэмболия легочной артерии, 
  • аномалии центральной нервной системы, 
  • мышечная дистрофия Дюшенна, 
  • атаксия Фридрейха, 
  • недостаточность тиамина, 
  • гиперкальциемия, 
  • гиперкалиемия,
  • mediastinal tumor compresing right ventricular outflow tract, 
  • аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, 
  • синдром удлиненного интервала  Q–T 3 тип, 
  • блокада правой ножки пучка Гиса, 
  • блокада левой ножки пучка Гиса, 
  • гипертрофия левого желудочка, 
  • синдром ранней реполяризации, 
  • гипотермия.

Кроме того, ЭКГ-изменения, сходные с отмечаемыми при СБ, способны вызвать следующие лекарственные и другие средства:

1. Антиаритмические препараты:
а) блокаторы натриевых каналов:
– класс IC (флекаинид, пропафенон, пилсикаинид), 
– класс IA (аймалин, прокаинамид, дизопирамид);
б) блокаторы кальциевых каналов:
– верапамил.
2. Бета-блокаторы: пропранолол и т. п. 
3. Антиангинальные препараты:
а) блокаторы кальциевых каналов:
– нифедипин, дилтиазем;
б) нитраты:
– изосорбид динитрат, нитроглицерин;
в) активаторы калиевых каналов:
– никорандил.
4. Психотропные препараты:
а) трициклические антидепрессанты:
– амитриплин,
– нортриптилин,
– дезипрамин,
– кломипрамин;
б) тетрациклические антидепрессанты:
– мапротилин;
в) фенотиазин:
– циамемазин,
– перфеназин;
г) селективный ингибитор обратного захвата серотонина:
– флуоксетин.
5. Другие препараты:
– дименгидрин,
– интоксикация кокаином,
– алкогольная интоксикация.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СИНДРОМА БРУГАДА


Синдром Бругада представляет собой генетически детерминированное нарушение сердечного ритма, характеризующееся синкопальными состояниями, подъемами сегмента ST (с точки J) над изоэлектрической линией в правых прекардиальных отведениях (V1–V3), которые могут транзиторно исчезать, также в этих отведениях могут регистрироваться инвертированный зубец Т, полная или неполная БПНПГ, периодическое удлинение интервала P–R с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий (эпизодов полиморфной ЖТ и ФЖ), обычно развивающихся во сне или в спокойном состоянии.

Нередко у больных обнаруживаются также наджелудочковые аритмии, чаще фибрилляция предсердий (ФП).

В большинстве случаев СБ наблюдается у пациентов в 30–40-летнем возрасте. Впервые данный синдром был описан у трехлетней девочки, имевшей частые эпизоды потери сознания и впоследствии внезапно погибшей, несмотря на активную антиаритмическую терапию и имплантацию кардиостимулятора.

Клиническая картина заболевания характеризуется частым возникновением синкопе на фоне приступов ЖТ и ВСС, преимущественно во сне, а также отсутствием признаков органического поражения миокарда при аутопсии.

Выделяются следующие клинико-электрокардиографические формы и варианты СБ (табл. 1, рис. 2):

Синдром Бругада  

 

– полная форма (типичная ЭКГ-картина с синкопе, предсинкопе, случаями клинической смерти или ВСС вследствие полиморфной ЖТ);
– типичная ЭКГ-картина у асимптоматичных больных без семейной истории ВСС или СБ;
– типичная ЭКГ-картина у асимптоматичных больных, членов семей больных с полной формой синдрома;
– типичная ЭКГ-картина после проведения фармакологических тестов у асимптоматичных обследуемых, членов семей больных с полной формой синдрома;
– типичная ЭКГ-картина после проведения фармакологических тестов у больных с повторными синкопе или идиопатической ФП; 
– типичная ЭКГ-картина с явной БПНПГ, элевацией сегмента ST и удлинением интервала P–R;
– типичная ЭКГ-картина с элевацией сегмента ST, но без удлинения интервала P–R и БПНПГ;
– неполная БПНПГ с умеренной элевацией сегмента ST;
– изолированное удлинение интервала P–R.

Выраженность клинических проявлений СБ определяется степенью повреждения натриевых каналов: при повреждении менее 25% каналов ЭКГ-паттерн и нарушения ритма наблюдаются только после введения блокаторов натриевых каналов, при увеличении количества поврежденных натриевых каналов (свыше 25%) резко возрастает риск ВСС.

В настоящее время типичными электрокардиографическими критериями синдрома Бругада считаются элевация сегмента ST в правых грудных отведениях (V1–V3), часто завершающаяся отрицательным зубцом Т, сопровождающаяся или не сопровождающаяся блокадой правой ножки пучка Гиса (БПНПГ), периодическое удлинение интервала PR и пароксизмы полиморфной ЖТ.

Для верной интерпретации J-волны необходимо правильное расположение электродов на грудной поверхности. Даже небольшие смещения грудных электродовмогут привести к неверным результатам.

Описаны два типа подъема сегмента ST при СБ: «saddle-back type» («седло») и «јoved type» («свод») (рис. 3).

Синдром Бругада

Подъем «јoved type» достоверно преобладает при симптомных формах СБ, с torsades de pointes (TdP; пируэтная желудочковая тахикардия) и ФЖ в анамнезе, в то время как «saddle-back type» чаще встречается при бессимптомных формах СБ.

Однако изменения на ЭКГ при СБ могут носить преходящий характер, что требует поиска дополнительных методов верификации. Некоторые авторы для диагностики СБ предлагают использовать высокие (на 1–2 межреберья выше) правые грудные отведения.

Официальный протокол провоцирующей фармакологической пробы у больных с синдромом Бругада включает внутривенное введение трех препаратов: гилуритмала (аймалина) в дозе 1 мг/кг в течение 5 минут (см. рис. 3), новокаинамида (прокаинамида) в дозе 10 мг/кг в течение 10 минут или флекаинида в дозе 2 мг/кг, максимально до 150 мг за 10 мин.

Рис. 4. ЭКГ больного с синдромом Бругада, пережившего клиническую смерть с успешными реанимационными мероприятиями, у которого отмечены все три типа ЭКГ-изменений.
Отмечаются динамические изменения ЭКГ в течение нескольких дней (стрелки показывают J-волну).

Фармакопробы усиливают существующую элевацию или вызывают ее в случае отсутствия при скрытом течении заболевания. В случае наличия 1-го типа изменений на ЭКГ провоцирующие пробы не имеют дополнительного диагностического значения. Для пациентов со 2-м и 3-м типом рекомендуется проведение фармакопроб для уточнения диагноза.

В этих случаях проба считаетсяположительной в случае достижения J-волной абсолютной амплитуды более 2 мм в отведениях V1 и/или V2 и/или V3, с БПНПГ или без нее.

Преобразование 2-го или 3-го типа ЭКГ-изменений в 1-й тип считают положительным (см. рис. 5). Увеличение амплитуды J-волны больше 2 мм без развития «сводчатой» конфигурации также считают положительной пробой.

Преобразование 3-го типа ЭКГ во 2-й тип считают сомнительной пробой.

Рис. 5. ЭКГ 35-летнего больного, успешно реанимированного.
Слева направо: контрольная ЭКГ и ЭКГ на 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й минуте введения аймалина. ЭКГ типа «saddle back» (тип 2) на левых ЭКГ преобразуется в «coved» (тип 1) на последней ЭКГ справа.

Учитывая опасность индукции во время нагрузочных проб жизнеугрожающих аритмий – ЖТ по типу TdP и ФЖ , их рекомендуется проводить в условиях готовности к оказанию экстренной медицинской помощи или реанимационных мероприятий.

У пациентов с неясными обмороками и предполагаемым синдромом Бругада, у которых не удается зафиксировать ЖТ с помощью неинвазивных методов исследования, проводится электрофизиологическое исследование (ЭФИ) с целью воспрозведения тахикардии. Есть мнение, что проведение ЭФИ может быть полезным в стратификации риска и в некоторых случаях для установлениядиагноза.

При анализе особенностей суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру у больных с синдромом Бругада обращает на себя внимание увеличение циркадного индекса более 1,5, что характерно также для больных с катехоламинергической ЖТ. Как правило, увеличение циркадного индекса отмечается у больных с повышением чувствительности ритма сердца к симпатическим влияниям.

Интересно отметить, что возраст клинической манифестации (30–45 лет) совпадает с возрастной инволюцией симпатических нервных волокон в миокарде, начинающейся в этот период, а десимпатизация ведет к повышению чувствительности к катехоламинам, что у больных с синдромом Бругада может являться пусковым фактором жизнеугрожающих аритмий.

Надо отметить, что полиморфная ЖТ больше ассоциирована с СБ, тогда как мономорфная ЖТ встречается реже и в основном распространена у детей.
 

ПРОГНОЗ И СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА


Частота встречаемости СБ более низкая в западных странах (1–2 случая на 10 000 человек) и повышается в Юго-Восточной Азии (более 5 на 10000), особенно в Таиланде и на Филиппинах.

Средний возраст больных на момент постановки диагноза составляет 40 ± 22 года.

Типичные для синдрома Бругада изменения на ЭКГ начинают проявляться лишь после 5-летнего возраста.

Так как синдром Бругада может проявляться в любом возрасте, необходимо исключить его в следующих случаях:
  • появление характерных изменений на электрокардиограмме;
  • синкопальные состояния (обмороки) неясного происхождения;
  • эпизоды полиморфной ЖТ;
  • случаи внезапной смерти в семье, особенно у практически здоровых мужчин в возрасте 30–50 лет.

У мужчин СБ встречается в 8–10 раз чаще, чем у женщин. Необходимо принять во внимание, что большинство пациентов в исследованиях, посвященных изучению СБ, – мужчины. При этом в связи с небольшим числом женщин среди пациентов нет четких данных об отличительных характеристиках течения синдрома у женщин.

В некоторых странах Юго-Восточной Азии этот синдром является одной из наиболее частых причин смерти среди молодых мужчин – 4–10 случаев ВСС на 10 000 населения в год.

Существует даже мнение, что до 50% случаев ВСС среди пациентов без органических поражений сердца в этом регионе может быть вызвано СБ. 
Провоцирующими факторами развития СБ в этом регионе можно считать содержание большого количества калия в пище и жаркий климат. Исследования по данному вопросу продолжаются.

Семейные случаи ВСС считают фактором риска развития ВСС. Однако в отличие от синдрома удлиненного интервала Q–T нет данных, которые бы подтверждали прогностическое значение отягощенного семейного анамнеза. В связи с этим предположение о том, что отсутствие отягощенного семейного анамнеза указывает на низкий риск ВСС, может быть ошибочным.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СИНДРОМА БРУГАДА


СБ наследуется по аутосомно-доминантному типу и связан с мутациями в гене SCN5A, расположенном в коротком плече 3-й хромосомы 3р21-24, кодирующей субъединицу альфа-натриевых каналов кардиомиоцитов. Этот ген кодирует структуру белка α-субъединицы натриевых каналов, обеспечивающих натриевый ток потенциала действия.

На сегодняшний день известны, по крайней мере, пять генов, ответственных за развитие СБ. Мутация в любом из них может привести к развитию заболевания (табл. 2).

При анализе гена SCN5A удается выявить мутации и установить молекулярно-генетическую форму заболевания у 20% пробандов (рис. 4).

ПРИОБРЕТЕННЫЙ СИНДРОМ БРУГАДА


В литературе встречаются указания на появление типичных для СБ изменений на ЭКГ под воздействием других причин, помимо генетической патологии.

За 15 лет изучения СБ накопились данные о приобретенном СБ. Описаны бругадоподобные изменения ЭКГ у больного во время лихорадки, которые, однако, не были подтверждены после нормализации температуры при выполнении теста с введением антиаритмических препаратов I класса.

Изменения на ЭКГ по типу бругадоподобных, без клинического подтверждения синдрома, могут наблюдаться у пациентов с экскавацией грудной клетки (вероятно, из-за хронического повреждения ПЖ), при гемоперикарде.

Описан случай регистрации типичной для СБ ЭКГ-картины при опухоли средостения с нормализацией ЭКГ после ее удаления, что, возможно, связано со сдавлением опухолью выходного тракта ПЖ (ВТ ПЖ).

Имеются сообщения о появлении признаков этого синдрома при употреблении больших доз кокаина, трициклических антидепрессантов, при гиперкалиемии, гиперкальциемии, дефиците тиамина, гиперпаратиреоидизме, гипертестостеронемии, аритмогенной дисплазии ПЖ, перикардите, инфаркте миокарда, стенокардии Принцметала, механической обструкции ВТ ПЖ, тромбоэмболии легочной артерии, расслаивающейся аневризме аорты, различных аномалиях центральной и вегетативной нервной системы, мышечной дистрофии Дюшенна, атаксии Фредерика.

Однако трудно судить, являются ли они проявлением скрытого СБ или приобретенными бругадоподобными изменениями.

Прием лекарственных препаратов, ингибирующих натриевые каналы, также может вызывать СБ.

Лекарственно-индуцированный СБ описан при лечении месалазином, ваготоническими препаратами, бета-адренергическими агонистами, бета-адреноблокаторами, антигистаминными препаратами 1-го поколения, антималярийными средствами, седативными, антиконвульсантами, нейролептиками, три- и тетрациклическими антидепрессантами, препаратами лития.

По данным экспериментов in vitro и in vivo, секционных и клинических исследований антиконвульсанты, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и нормотимики способны блокировать быстрые калиевые HERG-каналы, натриевые каналы (вследствие дефекта гена SCN5A) и кальциевые каналы L-типа, вызывая таким образом функциональную недостаточность всех каналов сердца.

Имеющиеся в медицинской литературе сообщения о СБ, тесно ассоциированном с приемом психотропных препаратов, касаются в основном суицидов, случаев передозировки и интоксикации, то есть токсических доз лекарственных средств.

Ускоренная инактивация натриевых каналов, вызванная мутациями гена SCN5A (связанными с СБ), как показали исследования, сопровождалась повышением температуры. Действительно, несколько случаев демонстрируют, что лихорадка может способствовать выявлению латентной формы СБ и вызвать ЖТ.

P. C. Keller и соавт. Выявили мутацию F1344S в гене SCN5A у пациентов с СБ и ЖТ, вызванной лихорадкой.

В повседневной практической работе мы наблюдаем появление БПНПГ необычной формы (с умеренным подъемом сегмента ST) – «saddle-backtype» у пациентов, принимающих психотропные препараты в дозах терапевтического стандарта. При этом регистрация таких бругадоподобных изменений на ЭКГ сопровождает ухудшение психосоматического состояния больных по типу «чрезмерной транквилизации», с симптомами общей слабости, сонливости, гипотонии, брадикардии, что напоминает клиническую картину глубокой гиперседации. После коррекции терапии или отмены психотропного препарата наблюдается быстрая обратная динамика ЭКГ-изменений вслед за улучшением клинического состояния больных.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ БРУГАДА


Лечение СБ проводят с учетом клинических особенностей заболевания, характера генетических нарушений (наличие дефектного белка Na-каналов). 
При наличии клинических симптомов больным необходима имплантация кардиовертера-дефибриллятора (КВД), такой же метод лечения нужен больным с индуцированной при ЭФИ ЖТ.

Из антиаритмических препаратов необходимо назначать препараты IA класса (хинидин и дизопирамид) или амиодарон
Следует избегать назначения препаратов I класса, таких как новокаинамид, флекаинид, аймалин, которые, изолированно блокируя натриевый ток, провоцируют манифестацию СБ.

Препараты класса IС, такие как флекаинид и пропафенон, и класса IА, такой как прокаинамид, противопоказаны, потому что они способствуют выявлению скрытого СБ и вызывают аритмогенез.

Единственным достоверно эффективным методом лечения больных с симптомным вариантом СБ в настоящее время считается ИКВД, предотвращающий эпизоды ВСС.

По некоторым данным, прием амиодарона при наличии имплантированного кардиовертера-дефибриллятора может уменьшить частоту его разрядов (хотя эффективность амиодарона в предотвращении аритмий, как было отмечено выше, не доказана).
 
Вопрос об имплантации КВД пациентам с бессимптомным вариантом СБ в настоящее время всесторонне обсуждается.

Согласно алгоритму формирования антиаритмической терапии, известному под названием «сицилианский гамбит», антиаритмическими препаратами, обеспечивающими активную блокаду натриевых каналов, являются новокаинамид, дизопирамид, хинидин, ритмонорм, гилуритмал, флекаинид, энкаинид.

Менее выраженное блокирующее действие отмечено у лидокаина, мексилетина, токаинида, бепридила, верапамила, кордарона и обзидана.
Можно предположить, что при СБ более безопасно применять препараты, не блокирующие натриевые каналы, – дилтиазем, бретилиум, соталекс, надолол (коргард). Однако целенаправленных исследований в этой области пока не проводилось.

Медикаментозные подходы к лечению СБ активно разрабатываются, но результаты этих исследований остаются противоречивыми. 
Убедительных согласованных данных за эффективность каких-либо лекарственных препаратов в длительном предотвращении приступов ЖТ/ФЖ в настоящее время практически нет.

Для пациентов с высоким риском ВСС методом лечения, увеличивающим продолжительность жизни, является имплантация КВД.
Л. А. Бокерия.

Support Администраторы

Автор: Денис Алексеевич Синкевич

Об авторе: врач-кардиолог, кандидат медицинских наук.

Комментариев пока нет, добавьте свой!

Информация

Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.