Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших венозные тромбоэмболические осложнения, является основным антикоагулянтом для рутинной клинической практики.

Альтернативой варфарину являются «новые пероральные антикоагулянты», не требующие лабораторного контроля и имеющие лучший профиль безопасности.

 

Однако варфарин не имеет альтернативы у больных с искусственными клапанами сердца, кроме того, накоплен большой клинический опыт его назначения больным с тяжелой сопутствующей патологией (в т. ч. пациентам пожилого возраста, больным с полиорганной патологией и тяжелой почечной недостаточностью).

Основной сложностью терапии варфарином для врача является необходимость подбора индивидуальной дозы препарата и опасность развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений.

 

Понятия «средних доз варфарина» не существует, и предсказать дозу варфарина на основании только клинических факторов невозможно. 

 

В настоящее время определен ряд показателей, связанных с развитием чрезмерной гипокоагуляции, требующих уменьшения стартовой дозы варфарина:

Однако, несмотря на существующий алгоритм титрования дозы (таблица 1), значительная вариабельность доз у разных больных и колебания у одного и того же больного на протяжении терапии представляет подчас для врача большую сложность.

В настоящее время определено, что чувствительность к варфарину в значительной степени зависит от генотипа больного.

 

Основным ферментом биотрансформации варфарина в печени является изофермент цитохрома Р-450 CYP2C9, а молекулой-мишенью является витамин К — эпоксид-редуктазный комплекс (VKORC1).

Наличие полиморфизмов CYP2C9 и субъединицы VKORC1 является одним из факторов, обусловливающих различия в величине индивидуальной поддерживающей дозы варфарина.

 

Пациенты — носители так называемых медленных аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и носители генотипа АА VKORC1 (G3673A) обладают повышенным риском кровотечений.

У них чаще отмечается развитие чрезмерной гипокоагуляции при меньшей величине поддерживающей дозы варфарина.

 

Полученная в последнее десятилетие информация о генетических факторах, определяющих чувствительность к варфарину, позволила предложить фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина.

Хотя до настоящего времени целесообразность генотипирования перед назначением варфарина не доказана, тем не менее в инструкции по применению варфарина упоминается необходимость уменьшения стартовой дозы варфарина у пациентов — носителей аллельных вариантов CYP2C9*2/ CYP2C9*3 или генотипа АА, или GA по VKORC1.

В 2013 г. завершилось российское исследование Варфаген, продемонстрировавшее преимущество фармакогенетического подхода в отношении времени достижения целевых значений МНО и уменьшения частоты как бессимптомной, так и сопровождающихся кровотечениями эпизодов чрезмерной гипокоагуляции в первый месяц лечения.

На основании данных проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, проанализированы основные факторы, определяющие безопасность подбора поддерживающей дозы препарата.

На основании полученных результатов, свидетельствующих о прямой зависимости развития чрезмерной гипокоагуляции от темпов насыщения варфарином, были внесены изменения в существующий алгоритм подбора дозы варфарина (см.ниже).

По материалам: Е.С. Кропачева и др. Быстрые темпы насыщения варфарином - предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина// Атеротромбоз. – 2015. – 1. – С. 75-86.