Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) в лечении пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ<40%)
Негативная
роль вторичного альдостеронизма при ХСН известна давно. Долгое время
высокий уровень мнералокортикоидного гормона альдостерона связывался с
задержкой жидкости в организме и стимулированием электролитного
дисбаланса с задержкой в организме натрия и потерей калия.
Поэтому
с середины 60-х годов XX века на протяжении почти полувека
спиронолактон в дозах 100–300 мг/сут успешно применялся в
комплексной диуретической терапии тяжелой ХСН, как калийсберегающий
диуретик.
Показанием
к такому использованию препарата является наличие декомпенсированной ХСН с
низкой ФВ<40%, гипергидратации и необходимости лечения активными
диуретиками, которые могут провоцировать избыточную потерю калия.
Именно
в качестве надежного партнера тиазидных и петлевых диуретиков следует
рассматривать назначение спиронолактона в период достижения компенсации
(особенно у пациентов с ХСН с низкой ФВ<40% III–IV ФК).
В этих
случаях применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться
сочетания его высоких доз с иАПФ или АРА, если параллельно правильно
используются активные диуретики и достигается положительный диурез.
Однако после
достижения состояния компенсации (дни, недели терапии) применение высоких доз
спиронолактона прекращается и может рассматриваться вопрос
о длительном назначении невысоких доз препарата в качестве дополнительного
нейрогормонального модулятора.
При
обострении явлений декомпенсации спиронолактон используется в высоких
дозах (100–300 мг или 4–12 таблеток, назначаемых однократно утром или в два
приема – утром и в обед) на период 1–3 недель до
достижения компенсации. После этого доза спиронолактона должна быть уменьшена.
Критериями
эффективности применения спиронолактона в комплексном лечении упорного
отечного синдрома являются:
- A) увеличение диуреза в пределах 20–25% (это хотя и немного, но особенно важно при упорных рефрактерных отеках);
- B) уменьшение жажды, сухости во рту и исчезновение специфического «печеночного» запаха изо рта;
- C) стабильная концентрация калия и магния в плазме (отсутствие снижения), несмотря на достижение положительного диуреза.
В исследовании RALES впервые было показано, что назначение 12,5–50 мг/сут
(в среднем 27 мг) АМКР спиронолактона больным ХСН III–IV ФК с низкой ФВ≤35% в дополнение к оптимальной терапии, включавшей иАПФ
и у 10% пациентов β-АБ, позволяло достоверно снижать риск смерти
на 27%, причем как внезапной, так и связанной с
обострением декомпенсации.
Это было
первым обоснованием целесообразности сочетания трех нейрогормональных
модуляторов (иАПФ + β-АБ + АМКР) для лечения больных тяжелой ХСН III–IV ФК
с низкой ФВ≤35%, что нашло отражение в Рекомендациях ОССН
по лечению ХСН уже в первой редакции 2003 года.
Контроль
уровней калия и креатинина плазмы и расчёт скорости клубочковой
фильтрации (СКФ) через 2 и 4 недели лечения, затем через 2 и 3
месяца лечения, а потом 1 раз в полгода. Это позволяет минимизировать
число побочных реакций.
Исследование
EPHESUS продемонстрировало, что применение АМКР эплеренона в дозах 25–50
мг/сут у больных, перенесших ОИМ и имеющих дисфункцию ЛЖ (ФВ
ЛЖ<40%) и в 90% симптомы ХСН, позволяет снизить риск общей
смертности на 15% и внезапной смерти на 21%.
Причем
достоверное положительное влияние эплеренона на риск общей и
внезапной смерти регистрируется уже к 30-му дню терапии.
Наибольший
эффект терапии отмечался в группе лечения пациентов с ФВ ЛЖ<30%
и симптомами ХСН. В этой группе назначение эплеренона всего
35 больным позволяло предотвратить одну внезапную смерть и лишь
23 – одну смерть по любой причине.
В
исследовании EMPHASIS–HF изучалось применение АМКР эплеренона у больных
с подтвержденной ХСН II ФК со сниженной ФВ ЛЖ≤35%, находившихся
на терапии блокаторами РААС (96,5%) и β-АБ (86,7%).
Применение
АМКР эплеренона в качестве третьего нейрогормонального модулятора в течение
в среднем 21 месяца сопровождалось достоверным снижением риска первичной
конечной точки (сердечно-сосудистая смертность плюс госпитализации из-за обострения
ХСН) на 37% и риска общей смертности на 24% (33 больных необходимо
было пролечить эплереноном для предотвращения одного летального исхода).
В
таблице 1 представлены результаты трех основных исследований с АМКР
в лечении ХСН, убедительные результаты которых позволили отнести класс
АМКР к основным средствам лечения декомпенсации наряду с иАПФ
и β-АБ (класс рекомендаций I, степень доказанности А).
Таблица 1. Результаты основных исследований с АМКР при ХСН
Как
видно, доказательная база для препарата эплеренон гораздо большая
как по количеству обследованных больных, так и по
их разнообразию, включая пациентов с дисфункцией ЛЖ и начальными стадиями ХСН.
Поэтому показанием
к применению спиронолактона (25–50 мг) остается выраженная ХСН III–IV ФК с низкой ФВ<40% и случаи острой декомпенсации кровообращения, когда
препарат применяется в высоких дозах.
При ХСН с
низкой ФВ<40%, начиная со II ФК, а у больных, перенесших
ОИМ, при дисфунции ЛЖ показано применение высокоселективного АМКР эплеренона
в дозах 25–50 мг/сут.
Таким
образом, АМКР применяются у всех больных ХСН II–IV ФК с низкой ФВ<40% для снижения риска смерти, повторных
госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с иАПФ (АРА)
и β-АБ (I, A).
ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ХСН С СОХРАНЕННОЙ ФВ ЛЖ (ФВ≥45%) АНТАГОНИСТАМИ АЛЬДОСТЕРОНА
В настоящее
время завершено первое двойное, слепое, рандомизированное исследование (TOPCAT),
целью которого является изучение влияния спиронолактона (плюс к иАПФ
или АРА) на выживаемость больных с начальной и умеренной
стадиями ХСН и ФВ ЛЖ>45%.
Исследование TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist)
Гипотеза
исследования: У пациентов с диастолической ХСН в отличие от пациентов с систолической
ХСН проведено гораздо меньше исследований, в том числе до настоящего времени не
было данных об эффективности спиронолактона в лечение данной группы пациентов.
Гипотеза
исследования TOPCAT, что у пациентов с диастолической ХСН спиронолактон будет
снижать риск госпитализации из-за ХСН и смерти.
Цель
исследования: определить влияет ли применение спиронолактона на исходы
пациентов с диастолической ХСН.
Двойное,
слепое, рандомизированное исследование.
Первичные
конечные точки: сердечно-сосудистая (СС) смерть, успешная реанимация по
поводу остановки сердца, госпитализация из-за ХСН.
Вторичные
конечные точки: оценка безопасности, не фатальное СС событие, возникновение
фибрилляции предсердий (СД), сахарный диабет, оценка качества жизни.
Методы: В
исследование включались пациенты в возрасте > 50 лет, симптоматичная ХСН c
ФВЛЖ>45%.
Так же для
включения в протокол требовалось наличие одно из двух критериев:
- госпитализация из-за ХСН (подгруппа 1),
- повышенный уровень BNP (> 100 пг/мл) или NTproBNP (≥ 360 пг/мл) (подгруппа 2).
Пациенты были
рандомизированы в каждой из подгрупп и наблюдались в течение 3,4 лет.
Результаты: В
подгруппе I было 2480 пациентов, а в подгруппе II 965 пациентов. Средний
возраст пациентов 68.6±9.6 лет, 52% женщины, 63% ХСН II ФК по NYHA и 33% III
ФК NYHA, средняя ФВЛЖ – 57%±7%.
Сопутствующие
заболевания: Гипертоническая болезнь 91%; ИБС 59%; ХПН 38%; мерцательная
аритмия 35% и сахарный диабет 32%.
В таблице 2.
Представлены основные результаты исследования. Как видно из таблицы
спиронолактон не влиял на первичную конечную точку и на СС смерть, но
достоверно уменьшал риск госпитализации из-за ХСН.
|
Конечные точки |
Спиронолактон (%) n=1722 |
Плацебо (%) n=1723 |
HR (95% CI) |
P |
|
Первичная конечная точка |
18.6% |
20.4% |
0.89 (0.77–1.04) |
0.138 |
|
СС смертность |
9.3% |
10.2% |
0.90 (0.73–1.12) |
0.354 |
|
Предотвращенная остановка сердца |
<1.0% |
<1.0% |
0.60 (0.14–2.50) |
0.482 |
|
Госпитализация из-за ХСН |
12.0% |
14.2% |
0.83 (0.69–0.99) |
0.042 |
При этом на
фоне спиронолактона риск гиперкалиемии был выше на 9.6%, но при этом ниже риск
гипокалиемии на 6.7% ниже (табл. 3).
По другим
побочным эффектам группы спиронолактона и плацебо достоверно не отличались.
|
Конечные точки |
Спиронолактон n=1722 (%) |
Плацебо, n=1723 (%) |
Р |
|
Гиперкалиемия>5.5 ммоль/л |
18.7% |
9.1% |
<0.001 |
|
Гипокалиемия <3.5 ммоль/л |
16.2% |
22.9% |
<0.001 |
В
исследование TOPCAT еще до начала включения в протокол был запланирован
отдельный анализ пациентов, включенных по данным клинических признаков (подгруппа
1) и включенных на основании повышения BNP/proBNP (подгруппа 2).
(Pre-specified
subgroup analyses) Этот анализ показал, что в подгруппе пациентов включенных по
данным увеличения BNP/proPNP применение спиронолактона снижало риск первичной
конечной точки в отличие от пациентов, включенных в исследование по клиническим
признакам (табл. 4).
|
Конечные точки |
Спиронолактон n=1722 (%) |
Плацебо, n=1723 (%) |
p |
|
Подгруппа 1 (включение по клиническим признакам) |
19.6% (242/1232) |
19.1 % (235/1232) |
0.923 |
|
Подгруппа 2(включение по уровню BNP/proBNP) |
15.9% (78/490) |
23,6% (116/491) |
0.003 |
Выводы:
У больных с
сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка
прием спиронолактона по сравнению с плацебо не приводил к статистически
значимому снижению комбинированного показателя смертности от осложнений
сердечно-сосудистых заболеваний, остановки кровообращения с успешной
реанимацией и частоты госпитализаций по поводу утяжеления сердечной
недостаточности (рис. 1).
Рисунок 1. Кривые Kaplan-Meier принимавших спиронолактон и плацебо
Рost hoc
анализ исследования TOPCAT:
Интересные
данные были получены при проведении post hoc анализа (ретроспективный анализ,
проведенный после получения основных результатов исследования) по эффекту
спиронолактона в зависимости от страны включения.
Так в США, Канаде, Бразилии,
Аргентине (51% включенных пациентов) наступление первичной конечной точки
достоверно реже происходило в группе спиронолактона (относительный риск (ОР)
0.82 (95% ДИ 0.69-0.98)) в то время, как в России и Грузии (49% пациентов) не
было достоверной разницы в наступление первичной конечной точки. (ОР 1.10 (95%
ДИ 0.79—1.51).
Более того в зависимости от региона включения значимо отличалась
вероятность наступления первичной конечной точки в группах контроля так в
Северной и Южной Америке такая вероятность составляла 31.8%, а в России и
Грузии 8.4%.
Результаты этого posthoc анализа требуют дальнейшего изучения.
Короткий
комментарий
При
обсуждении результатов исследования его авторы подчеркнули несколько аспектов.
Во-первых,то, что отрицательные результаты исследования TOPCAT, в ходе выполнения
которого не удалось установить статистически значимое влияние приема
спиронолактона по сравнению с плацебо на частоту развития неблагоприятных
клинических исходов у больных с СН и сохраненной ФВ ЛЖ, возможно, были обусловлены очень
большой вариабельностью результатов, полученных в исследовательских центрах,
расположенных в США, Аргентина, Бразилии и Канаде и в исследовательских
центрах, расположенных в России и Грузии.
Во-вторых,авторы подчеркнули проблемы безопасности применения спиронолактона, учитывая
статистически значимое увеличение частоты развития гиперкалиемии и ухудшение
функции почек при приеме спиронолактона по сравнению с плацебо.
Следует
отметить, что результаты вторичного анализа не могут считаться
основанием для изменения результатов исследования, которые должны основываться
только на данных анализа основного показателя у всех больных, включенных в
исследование.
Заключение:
1) АМКР применяются у всех больных ХСН II–IV ФК с низкой ФВ<40% для снижения риска смерти, повторных
госпитализаций и улучшения клинического состояния вместе с иАПФ (АРА)
и β-АБ (I, A).
2) Доказана эффективность спиронолактона при тяжелой ХСН III-IV ФК с низкой ФВ≤35% (исследование RALES).
3) Назначение
эплеренона предпочтительнее у больных, перенесших ОИМ и имеющих дисфункцию
ЛЖ (ФВ ЛЖ<40%) (исследование EPHESUS).
4) Применение
АМКР эплеренона необходимо в качестве третьего нейрогормонального
модулятора у больных с подтвержденной ХСН II ФК со сниженной ФВ
ЛЖ≤35%, находившихся на терапии блокаторами РААС и β-АБ (исследовании
EMPHASIS–HF).
5) Не доказана
эффективность назначение спиронолактона у больных с сердечной недостаточностью
и сохраненной ФВ ЛЖ.
6) Назначение
АМКР целесообразно однократно утром или в два приема – утром
и в обед.
7) Контроль
уровней калия и креатинина плазмы и расчёт СКФ через 2
и 4 недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения,
а потом 1 раз в полгода.
Источники:
- ;
- Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (4 пересмотр, 2013)
Администраторы
